Pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto identificam mecanismos moleculares envolvidos na produção de glicose em animais submetidos a dieta rica em proteínas, mas alertam sobre limitações para aplicação humana
Em uma dieta ausente em carboidratos e rica em proteínas, camundongos são capazes de manter a glicemia, graças ao aumento na produção de glicose pelo fígado. A descoberta, feita por cientistas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, revela os mecanismos moleculares que regulam a neoglicogênese hepática — via metabólica responsável pela produção de glicose a partir de compostos não-glicídicos.
O estudo, publicado no periódico American Journal of Physiology, mostra que, ao longo do tempo, o fígado deixa de depender de uma via clássica ativada pelo hormônio glucagon e passa a sustentar a produção de glicose principalmente por meio do fator de transcrição FoxO1, uma proteína que regula a expressão de genes em resposta a sinais como baixa insulina, estresse metabólico e privação de nutrientes. Embora represente um avanço relevante na compreensão do controle do metabolismo hepático, os autores reforçam que os resultados não devem ser interpretados como sinalizadores do uso indiscriminado de dietas hiperproteicas em humanos.
“No estudo, identificamos que a manutenção da glicemia em camundongos alimentados com uma dieta rica em proteínas e isenta de carboidratos depende de uma intensa atividade no fígado. Essa produção de glicose é sustentada por mecanismos moleculares regulados principalmente pelos fatores de transcrição CREB e FoxO1, cuja atividade é modulada pelos níveis circulantes de glucagon e insulina”, resume João Batista Camargo Neto, pesquisador orientado pela professora Isis do Carmo Kettelhut, do Departamento de Bioquímica e Imunologia da FMRP.
Transição dinâmica na regulação da neoglicogênese hepática
A neoglicogênese é um processo essencial para a sobrevivência em situações de jejum ou de baixa ingestão de carboidratos, permitindo que o fígado produza glicose a partir de aminoácidos e outros substratos. Esse mecanismo garante o suprimento energético de tecidos dependentes de glicose, como o cérebro.
No início da exposição à dieta hiperproteica, o glucagon ativa uma via de sinalização dependente do cAMP/PKA, que estimula o fator de transcrição CREB. Esse fator induz a expressão de enzimas-chave da neoglicogênese, como PEPCK e G6Pase, aumentando a produção hepática de glicose. Com a exposição prolongada à dieta, porém, essa via deixa de responder ao glucagon, mesmo com o hormônio circulando em níveis elevados.
Segundo os pesquisadores, essa perda de resposta ocorre possivelmente devido ao acúmulo da proteína GRK2, que promove a dessensibilização dos receptores de glucagon no fígado. Esse acúmulo está associado à supressão da autofagia hepática — um processo natural de reciclagem intracelular — possivelmente induzida pelos altos níveis de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) característicos de dietas ricas em proteína [entrevista].
Com a inativação da via usual mediada por CREB, o fígado passa a depender de outro importante regulador: o FoxO1. A atividade desse fator aumenta em contextos de baixa insulina. Para validar esse mecanismo, os pesquisadores utilizaram um inibidor farmacológico de FoxO1, o que reduziu de forma significativa a produção de glicose pelo fígado e a glicemia nos animais, confirmando seu papel central nesse novo estado adaptativo [1].
“Trata-se de uma reorganização fisiológica que garante a continuidade da produção de glicose durante a adaptação prolongada à dieta hiperproteica”, explica Camargo Neto.
Perfil metabólico e hormonal da adaptação
Ao longo de 30 dias em dieta rica em proteína e livre de carboidratos, os camundongos apresentaram um padrão metabólico característico. A glicemia basal era mais baixa do que nos animais controle, mas permaneceu estável mesmo após 12 horas de jejum. “Isso indica que a produção hepática de glicose nesses animais já é elevada no estado alimentado, de modo que o jejum não resulta em queda da glicemia. Em outras palavras, o fígado adapta-se rapidamente para assegurar glicose suficiente mesmo na ausência de carboidratos na dieta”, explica o pesquisador [entrevista].
Esse comportamento foi acompanhado por alterações hormonais consistentes com a ativação da neoglicogênese: redução dos níveis de insulina, elevação do glucagon e aumento da corticosterona, hormônio relacionado ao estresse metabólico.
Contexto das dietas low-carb
Apesar de elucidar mecanismos sofisticados de adaptação metabólica, o estudo não permite inferências sobre a segurança ou a eficácia de dietas hiperproteicas em humanos. Não foram avaliados efeitos de longo prazo sobre órgãos como rins e coração, nem impactos cardiovasculares associados a esse padrão alimentar.
“O estudo mostra como camundongos mantêm a glicemia durante uma dieta rica em proteínas. No entanto, não permite inferir segurança ou recomendação desse tipo de dieta para seres humanos, especialmente em longo prazo”, alerta Camargo Neto. Ele ressalta que são necessários estudos clínicos específicos para compreender como essas adaptações se manifestam em pessoas com diferentes perfis metabólicos [entrevista].
A literatura científica já aponta riscos renais e cardiovasculares associados a dietas restritivas e desequilibradas [lit.ext]. Por isso, especialistas reforçam que mudanças alimentares devem sempre contar com acompanhamento profissional qualificado.
Aplicações futuras do conhecimento
Embora os resultados não tenham aplicação direta na prática clínica, a compreensão detalhada desses mecanismos pode abrir novas frentes de pesquisa. Os autores destacam o potencial de aplicação conceitual do conhecimento em condições como caquexia — síndrome caracterizada por perda involuntária de peso, de massa muscular e gordura —, câncer e outras situações em que a manutenção da glicemia é um desafio clínico relevante.
“Nosso objetivo é entender como o organismo adapta suas vias de sinalização para preservar funções vitais em situações de estresse nutricional. Esse conhecimento pode ter valor em contextos clínicos específicos no futuro”, afirmam os pesquisadores.
A descoberta pioneira da FMRP demonstra mecanismos de adaptação metabólica ainda pouco compreendidos, mas reforça a importância do equilíbrio alimentar.
Eduardo Nazaré
Dr. Fisiologia — Assessoria de Comunicação da FMRP-USP
